Mặc dù có vấn đề về kỷ luật, anh vẫn được gọi vào đội tuyển bóng đá quốc gia Ý cho trận đấu giao hữu với Bờ Biển Ngà và trở thành cầu thủ da đen đầu tiên thi đấu cho đội tuyển bóng đá quốc gia của nước này.Trận ra mắt của Balotelli trong màu áo Italia diễn ra vào ngày 10/8/2010. Và anh đã có được 5 bàn thắng sau 17 trận cho Azzurri. Bàn thắng đầu tiên "Super Mario" ghi cho Italia là trong trận thắng 2-0 trước Ba Lan (giao hữu, 11/11/2011). Balotelli phải đợi đến tháng 6 năm sau mới có được bàn thứ 2, đó là pha lập công trong trận đấu cuối cùng ở vòng bảng EURO 2012 gặp Cộng hòa Ireland.

Cũng ở bán kết giải đấu này, Balotelli đã lập "cú đúp" mang về thắng lợi 2-1 cho Italia trong cuộc đụng độ Đức.Trong trận đấu đó sau khi ghi bàn thắng thứ 2 cho Italia bằng một cú sút uy lực không thể cản phá, Balotelli đã cởi áo và làm động tác như một lực sĩ với hàm ý khoe nước da màu chống lại những kẻ phân biệt màu da của anh trước đó.

Tuy nhiên tờ nhật báo thể thao có trụ sở tại Turin đã đăng bức ảnh Balotelli ăn mừng bàn thắng thứ hai vào lưới đội tuyển Đức kèm theo dòng tít "Li Abbiamo Fatti Neri", tạm dịch thô là "Chúng ta đã nhuộm đen họ". Bìa báo này tiếp tục hứng chịu chỉ trích, chỉ vài ngày sau khi bức biếm họa của tờ Gazzetta khiến các tổ chức chống phân biệt chủng tộc phải lên tiếng: Họa sĩ Valerio Marini đã vẽ hình Balotelli trèo lên tháp Big Ben tung hứng bóng, gợi hình ảnh nhân vật chú khỉ King Kong trên tòa nhà Empire State trong tác phẩm điện ảnh cùng tên.

Bàn thắng thứ năm của Balotelli cho Italia là trong trận thắng 3-1 trước Đan Mạch ở vòng loại Giải bóng đá vô địch thế giới 2014.